Die weltweit erste klinische Base-Editing-Therapie für Hämoglobinopathie

das die innovative Technologie des Transformer-Base-Editing (tBE) einsetzt, um Menschen mit schweren Krankheiten zu helfen, positive Ergebnisse seiner Base-Editing-Therapie für transfusionsabhängige Beta-Thalassämie, CS-101, bekannt. In Zusammenarbeit mit dem First Affiliated Hospital der Guangxi Medical University wurde im Rahmen der von Forschenden initiierten Studie (IIT) von CS-101 der erste behandelte Patient mit transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie erfolgreich geheilt, so dass er seit mehr als zwei Monaten transfusionsfrei ist. Acht Wochen nach der Behandlung mit CS-101 ist der fetale Hämoglobinwert (HbF) des Patienten auf ~95 g/L gestiegen, was ~81% des Gesamthämoglobins entspricht. Der Prozentsatz der HbF-exprimierenden Zellen (F-Zellen) hat sich auf ~80% erhöht. Bis zum Berichtszeitpunkt wurde der Hämoglobinwert des Patienten bei oder über 130 g/L gehalten, und der Patient hat sein normales Leben wieder aufgenommen. Soweit wir wissen, ist dies der weltweit erste Bericht über eine erfolgreiche klinische Heilung der Hämoglobinopathie mit einer Base-Editing-Therapie.

Hämoglobinopathien, zu denen die Beta-Thalassämie und die Sichelzellkrankheit (SCD) gehören, sind weltweit die häufigste Gruppe monogener Krankheiten, wobei etwa 7 % der Weltbevölkerung das mutierte Gen tragen. Jedes Jahr werden weltweit etwa 400.000 Neugeborene mit Hämoglobinopathien geboren. Die Beta-Thalassämie ist eine genetische Erkrankung, die durch Mutationen im Beta-Globin-Gen verursacht wird und zu einer fehlerhaften Hämoglobinproduktion führt. CS-101 von Correctseq ist eine personalisierte Behandlung, die mit der Entnahme autologer hämatopoetischer Stammzellen von Beta-Thalassämie-Patienten beginnt. Die von Wissenschaftlern der ShanghaiTech University entwickelte Transformer-Base-Editor (tBE)-Technologie (Wang et al., Nat Cell Biol, 2021) wird dann verwendet, um die DNA-Sequenz der Promotorregion des ?-Globin kodierenden Gens (HBG1/2) präzise zu bearbeiten, um die natürlich vorkommende Einzelnukleotidvariante in der Population mit erblicher Persistenz von fetalem Hämoglobin nachzuahmen und dadurch die ?-Globin-Expression zu reaktivieren, um funktionelles HbF zu produzieren. Schließlich werden die bearbeiteten Stammzellen dem Patienten zurückinfundiert, so dass der Patient kontinuierlich Blutzellen mit intaktem Hämoglobin produzieren kann und keine häufigen Bluttransfusionen mehr benötigt.  Während verschiedene Gen-Editing-Strategien zur Wiederherstellung normaler Hämoglobinwerte bei Beta-Thalassämie-Patienten erforscht wurden, hat sich gezeigt, dass das Base-Editing der BCL11A-Bindungsstelle am HBG1/2-Promotor durch tBE - wie bei der CS-101-Behandlung - sowohl in vitro als auch in vivo das höchste Niveau der ?-Globin-Reaktivierung aufweist (Han et al., Cell Stem Cell, 2023).

In der IIT-Studie mit CS-101 von Correctseq erhielt der erste Patient, der an transfusionsabhängiger Beta-Thalassämie (Typ ?0/?+) litt, im Oktober 2023 die tBE-basierte Gen-Editing-Therapie. Dieser Patient begann im Alter von zwei Jahren mit Bluttransfusionen und erhielt vor Beginn der CS-101-Behandlung alle zwei Wochen vier Einheiten roter Blutkörperchen (RBC). Nach der Behandlung mit CS-101 gelang dem Patienten eine erfolgreiche hämatopoetische Rekonstruktion, bei der die Neutrophilen innerhalb von 16 Tagen eingepflanzt wurden, und er erhielt am 14. nach der Transplantation keine Bluttransfusionen mehr. Vier Wochen nach der Behandlung lag die HbF-Konzentration des Patienten bei ~16 g/L, was ~21 % des Gesamthämoglobins entsprach, und der F-Zellanteil betrug ~23 %. Acht Wochen nach der Behandlung stieg die HbF-Konzentration des Patienten auf ~95 g/L, was ~81 % des Gesamthämoglobins entspricht, und das F-Zell-Verhältnis lag bei ~80 %. Bis zum Berichtszeitpunkt wurde der Hämoglobinwert des Patienten bei oder über 130 g/L gehalten, und es wurden keine unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit CS-101 beobachtet.

Im Vergleich zu anderen CRISPR-basierten Gen-Editing-Therapien für Beta-Thalassämie zeigt CS-101 unter Verwendung der tBE-Technologie eine effektive hämatopoetische Rekonstruktion, eine frühere Erholung auf den Normalbereich des Hämoglobinspiegels und eine kürzere Zeit bis zum Erreichen der Transfusionsunabhängigkeit. Wichtig ist, dass CS-101 dank der innovativen tBE-Technologie keine Sicherheitsrisiken wie Deletionen großer DNA-Fragmente, chromosomale Umlagerungen oder Off-Target-Mutationen birgt. Folglich hat CS-101 von Correctseq das Potenzial, die klassenbeste Gen-Editing-Therapie und die erste Base-Editing-Therapie für Beta-Hämoglobinopathien zu werden.

Der Erfolg der CS-101 IIT-Studie von Correctseq gibt große Hoffnung auf eine Heilung für Patienten mit Beta-Hämoglobinopathien. Neben diesem ersten jugendlichen Patienten, der erfolgreich geheilt wurde, ist ein erwachsener Patient nach der Behandlung mit CS-101 seit mehr als einem Monat transfusionsfrei. Es wird erwartet, dass die laufende IIT-Studie weitere vielversprechende Ergebnisse liefern wird. CS-101 befindet sich nun im IND-Stadium, was die Behandlung weiterer Patienten und eine weitere Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit ermöglichen wird. Eine Studie, in der CS-101 zur Behandlung von Patienten mit SCD eingesetzt wird, ist ebenfalls in Vorbereitung. Correctseq ist entschlossen, die klinische Umsetzung innovativer Gen-Editing-Technologien effizient voranzutreiben und Patienten mit schweren Krankheiten weltweit die Hoffnung auf eine „einmalige Behandlung und lebenslange Heilung" zu geben.

Danksagung: First Affiliated Hospital der Guangxi Medical University, ShanghaiTech University, Shanghai Clinical Research and Trial Center.

Informationen zu CorrectSequence Therapeutics

CorrectSequence TherapeuticsTM (CorrectseqTM), ein Inkubator der ShanghaiTech University, hat sich zum Ziel gesetzt, unsere innovative Gen-Editing-Technologie einzusetzen, um Menschen mit schweren Krankheiten zu helfen. Wir haben mehrere hochmoderne Base-Editing-Systeme entwickelt, die erhebliche Vorteile bei der Kontrolle von Off-Target-Effekten und der Verbesserung der In-vivo-Editing-Effizienz bieten. Unser Ziel ist die Entdeckung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von heilenden genetischen Medikamenten für verschiedene Krankheiten. Mehrere Pipelines für genetische Krankheiten, Krebsimmuntherapie, Stoffwechselkrankheiten und Infektionskrankheiten sind bereits in Arbeit.

Weitere Informationen über die Transformator-Base-Editor-Technologie und ihre therapeutischen Anwendungen finden Sie hier:www.correctsequence.com oder kontaktieren Sie: BD@correctsequence.com. 

Foto - https://mma.prnewswire.com/media/2311903/CorrectSequence_Therapeutics.jpg

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