Alzheimer-Bluttest: Verfahren aus Halle steigert die Trennschärfe auf 0,900

Bluttests auf das Protein pTau217 gelten in der medizinischen Forschung als vielversprechende Möglichkeit, Alzheimer frühzeitig zu erkennen. Allerdings können herkömmliche Testverfahren durch Begleiterkrankungen verfälscht werden.

Forschende der Universitätsmedizin Halle stellten in einer im Fachjournal Nature Communications veröffentlichten Untersuchung ein neues Zwei-Schritt-Verfahren namens BD-Tau-IP vor. Die Methode isoliert gehirneigenes kleines Tau vor der eigentlichen Messung mithilfe spezifischer Antikörper und soll so die diagnostische Zuverlässigkeit der Bluttests signifikant steigern.

Fehlerquellen bei herkömmlichen Standardtests

Bei standardisierten Messungen von pTau217 traten bislang auch bei Patientinnen und Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) erhöhte Werte auf, was zu falsch-positiven Alzheimer-Ergebnissen führen kann.

Ursache hierfür sind molekulare Unterschiede des Tau-Proteins: Während die hirneigene Form eine Größe von etwa 37 bis 46 Kilodalton aufweist, enthalten Skelettmuskeln eine größere Variante, die als Big Tau bezeichnet wird und rund 110 Kilodalton wiegt.

Da herkömmliche Standardtests beide Varianten erfassen, führen Muskelschäden wie jene bei ALS zu Signalüberlagerungen. Analysen mittels Gewebe-Massenspektrometrie an Gehirn (n=16), Rückenmark (n=11) und Muskelgewebe (n=10) belegten einen zentral-peripheren Gradienten von hirnspezifischem Tau zu Big Tau. Dabei zeigte sich, dass gehirneigenes pTau217 im Muskelgewebe praktisch nicht vorhanden ist und Muskeln ausschließlich Big p-tau217 enthalten.

Signifikante Steigerung der Trennschärfe

Um diesen Störfaktor zu umgehen, setzt das Team der Universitätsmedizin Halle auf eine Zwei-Schritt-Filtration mit magnetischen, antikörperbeschichteten Beads, die ausschließlich hirnspezifisches Tau isolieren.

In einer retrospektiven Multicenter-Kohorte aus vier europäischen Zentren mit Serum von 337 Teilnehmenden – darunter 139 Personen mit ALS, 101 mit Alzheimer, 75 Krankheitskontrollen sowie 22 Gesunde – lag der Median des Standard-p-tau217 bei Alzheimer bei 0,750 pg/mL und bei Kontrollen bei 0,150 pg/mL. Bei ALS-Betroffenen war der Wert mit 0,370 pg/mL jedoch ebenfalls erhöht.

In einer untersuchten Gruppe mit 315 Personen aus Halle, Mannheim und Mailand (101 Alzheimer, 139 ALS, 75 Kontrollen) sowie der spezifischen BD-Tau-IP-Anreicherung bei 149 Teilnehmenden (50 ALS, 60 Alzheimer, 39 Kontrollen) veränderten sich die Signalwerte nach der Filtration grundlegend: Während der Alzheimer-Wert um den Faktor 1,44 stieg, sank der ALS-Wert um den Faktor 0,42. Nach dieser Anreicherung waren ALS-Proben und Kontrollen nicht mehr unterscheidbar.

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Die statistische Genauigkeit zur Unterscheidung von Alzheimer und ALS stieg dadurch von einem AUC-Wert von 0,729 (beziehungsweise 0,73 bei herkömmlicher Messung) auf 0,900 (0,90, p<0,001).

Das Verhältnis von hirnspezifischem Tau zu hirnspezifischem pTau217 erreichte einen Wert von 0,961 (beziehungsweise 0,96). Der Vergleich zwischen Alzheimer und Krankheitskontrollen blieb mit 0,941 vor und 0,919 nach dem Verfahren im Wesentlichen unverändert (p=0,505).

Vorgeschlagene Strategie für den klinischen Einsatz

Auf Basis dieser Ergebnisse schlägt die Universitätsmedizin Halle eine Zweistufenstrategie für die Diagnostik vor. Ein direktes p-tau217-Screening soll als Basis dienen, während die BD-p-tau217-Bestätigung gezielt bei vorliegender ALS, Myopathien oder atypischen Präsentationen herangezogen werden kann. Das Verfahren eignet sich demnach als Ergänzung zu bestehenden Tests bei unklaren Befunden oder Muskel- und Nervenerkrankungen.

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Vor einem breiten Einsatz in der Praxis sind weitere Standardisierungen sowie Überprüfungen in größeren unabhängigen Gruppen erforderlich. Die Studie wurde unter anderem durch das BMFTR und das italienische Gesundheitsministerium gefördert. Beteiligt waren zudem Mitarbeitende des Unternehmens Roboscreen; darüber hinaus wurden Verbindungen zum Unternehmen Biogen deklariert.