Degarelix: Testosteron sinkt binnen drei Tagen auf Kastrationsniveau

Die Androgendeprivationstherapie bildet das Fundament der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakrebs. Mehrere aktuelle Studien widmen sich nun verstärkt dem kardiovaskulären Risikoprofil unterschiedlicher hormoneller Therapieformen für Patienten mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs.

Zwar senkt der Entzug von Testosteron das Tumorwachstum wirksam, klinische Follow-up-Daten weisen jedoch darauf hin, dass kardiovaskuläre Komplikationen zu den häufigsten Nicht-Tumor-Todesursachen bei den betroffenen Patienten gehören.

Plaque-Veränderungen und Gefäßrisiken unter Hormonblockade

Die Androgendeprivationstherapie (ADT) senkt den Testosteronspiegel, begünstigt jedoch gleichzeitig das metabolische Syndrom, QTc-Verlängerungen sowie Instabilitäten von Gefäßplaques. Aufschluss über die direkten Auswirkungen auf die Herzkranzgefäße liefert die REVELUTION-Studie, die im Fachjournal JAMA Cardiology publiziert wurde.

Nach einem Jahr zeigte sich bei identischem Testosteron-Niveau unter dem GnRH-Agonisten Leuprorelin ein stärkerer Anstieg des Gesamt-Plaque-Volumens sowie des nicht-kalzifizierten Plaque-Volumens der Koronarien im direkten Vergleich zu einem GnRH-Antagonisten.

Auch eine retrospektive US-Kohortenstudie der Autoren Renil S. Titus, Eusebio Luna Velasquez, Vatsala Mundra, Carlos Riveros und Sanjana Ranganathan vergleicht kardiovaskuläre Ereignisse bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom unter LHRH-Agonisten gegenüber LHRH-Antagonisten.

Wirkmechanismen: LHRH-Agonisten im Vergleich zu Antagonisten

Meta-Analysen weisen darauf hin, dass LHRH-Antagonisten mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Nebenwirkungen einhergehen als LHRH-Agonisten. GnRH-Antagonisten wirken über eine direkte Rezeptorblockade, vermeiden den initialen Testosteron-Anstieg und führen zu einer stärkeren Unterdrückung des follikelstimulierenden Hormons. Für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko wird unter anderem Teverelix-Trifluoroacetat klinisch geprüft.

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Über die pharmakodynamischen Eigenschaften des LHRH-Antagonisten Degarelix informierte Aili Zhang vom Fourth Hospital der Hebei Medical University. Der Wirkstoff senke das Testosteron binnen drei Tagen nach der Injektion auf Kastrationsniveau, ohne den für Agonisten typischen anfänglichen Hormonanstieg hervorzurufen. Dies mache die Substanz besonders geeignet für Situationen wie Rückenmarkskompressionen oder Harnverhalt.

Aufgrund des Risikoprofils werden Antagonisten vor allem bei hoher Tumorlast oder vorbestehenden kardiovaskulären Komorbiditäten als bevorzugte Option erwogen. Die medikamentöse Kastration bietet gegenüber dem chirurgischen Eingriff zudem den Vorteil der Reversibilität.

Erweiterte Therapiestrategien und Kombinationsansätze

Die Androgendeprivationstherapie bleibt auch in Kombination mit modernen Androgenrezeptor-Signalweginhibitoren der Standard. In der ARANOTE-Studie verbesserte die Gabe von Darolutamid in Kombination mit ADT bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom das radiografisch progressionsfreie Überleben sowie sekundäre Endpunkte wie die Zeit bis zum Erreichen der Kastrationsresistenz und die Schmerzprogression, begleitet von einem günstigen Sicherheitsprofil.

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Zudem wird in der ARANOTE-Studie die Tiefe des PSA-Ansprechens auf Werte unter 0,2 ng/mL und unter 0,02 ng/mL in Bezug auf die klinischen Ergebnisse untersucht.

In der Phase-III-Studie ARASENS erzielte Darolutamid bereits einen signifikanten Überlebensvorteil; eine dazugehörige Q-TWiST-Analyse der Autorengruppe um Brigida A. Maiorano, Matthew R. Smith, Maha Hussain, Fred Saad und Bertrand Tombal widmet sich der qualitätsadjustierten Zeit ohne Symptome oder Toxizität.

Weitere Behandlungsansätze zeigen differenzierte Profile: Die Zugabe von Metformin zur Standard-Hormontherapie erbrachte in der STAMPEDE-Studie bei unselektierten Patienten keinen signifikanten Gesamtüberlebensvorteil, deutete jedoch auf einen potenziellen Nutzen bei hoher Tumorlast hin.

Für transdermales Estradiol zeigte sich bei nicht-metastasierten Verläufen in einer Untersuchung mit 1.360 Männern eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber LHRH-Agonisten, verbunden mit weniger kardiovaskulären Nebenwirkungen und einer besseren Knochendichte, wenngleich vermehrt Gynäkomastie auftrat.