Gabapentin: Nur zwei FDA-Indikationen, aber eines der meistverordneten Mittel

Die gezielte Beeinflussung chemischer Botenstoffe im Nervensystem gewinnt in der neurobiologischen Forschung und klinischen Praxis stetig an Bedeutung. Wie ein Fachartikel darlegt, zielt die Neurotransmitter-Modulation darauf ab, die Konzentration, Sensitivität oder Aktivität dieser Überträgerstoffe im synaptischen Spalt zu verändern.

Zu den primären Mechanismen gehören die Wiederaufnahmehemmung – wie etwa durch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) –, die Rezeptormodulation mittels Agonisten und Antagonisten, die Enzymhemmung über MAO-Hemmer für Noradrenalin und Serotonin sowie die gezielte Regulierung der Freisetzung.

Die Steuerung dieser Systeme betrifft zentrale Transmittersysteme. Serotonin beeinflusst Stimmung, Schlaf und Appetit und bildet das Hauptziel bei der Behandlung von Depressionen sowie Zwangsstörungen (OCD). Dopamin wiederum spielt bei Psychosen im Rahmen einer Schizophrenie sowie beim Antrieb bei schweren Depressionen eine wesentliche Rolle.

Während GABA vor allem mit Angstzuständen und Krampfanfällen assoziiert ist, steht Glutamat in Verbindung mit kognitiven Prozessen und therapieresistenten Depressionen, bei denen etwa Ketamin zum Einsatz kommt.

Auch apparative Verfahren greifen in diese Mechanismen ein: Die Elektrokonvulsionstherapie (ECT) führt dem Fachartikel zufolge zu einem raschen Anstieg der Transmitterspiegel, moduliert postsynaptische Rezeptoren und fördert die durch BDNF vermittelte Neuroplastizität.

Das Zusammenspiel von GABA und Glutamat

Im Zentrum der neuronalen Erregungssteuerung steht die Balance zwischen erregenden und hemmenden Botenstoffen. GABA (4-Aminobuttersäure) fungiert als primärer inhibitorischer Neurotransmitter im Zentralnervensystem von Säugern und senkt die neuronale Erregbarkeit.

Eine verminderte GABA-Aktivität korreliert mit einer erhöhten Belastung durch Ängste sowie mit Stimmungsstörungen. Als Gegenspieler von Glutamat soll GABA Stress dämpfen und den Schlaf regulieren; ein gestörtes Verhältnis beider Stoffe wird mit diversen gesundheitlichen Problemen assoziiert.

Zwar enthalten bestimmte Lebensmittel wie fermentierte Milchprodukte, ausgewählte Gemüsesorten und grüner Tee GABA, doch sind die Bioverfügbarkeit und der Übertritt über die Blut-Hirn-Schranke weiterhin Gegenstand der Forschung. Oral zugeführtes GABA überwindet diese Barriere nur schwer, weshalb die direkten Auswirkungen auf die Konzentration im Gehirn noch untersucht werden.

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Parallel dazu widmet sich die Forschung nootropen Substanzen und GABA-Derivaten. Cyclopyrrolidon-Verbindungen sowie Nicht-Benzodiazepin-GABA-Agonisten werden als Alternativen zu klassischen Benzodiazepinen mit potenziell veränderten Nebenwirkungsprofilen untersucht. Bei angstverstärktem Stottern könnten GABA-modulierende Stoffe dazu beitragen, die Häufigkeit oder Intensität von Sprachflüssigkeitsstörungen zu mindern.

Im Bereich der synthetischen Wirkstoffe dient das GABA-Derivat 4-Fluorophenibut HCl als selektiver GABA_B-Agonist zur Untersuchung der Stimmungsregulation und Anxiolytika-Entwicklung; in präklinischen Modellen verringerte es angstähnliches Verhalten.

Für das strukturverwandte Phenibut HCl (CAS 1078-21-3), das ebenfalls als GABA_B-Agonist wirkt, wird eine Passage der Blut-Hirn-Schranke beschrieben, die zu einer Dämpfung der neuronalen Erregbarkeit führt. Während die klinische Datenlage hierzu vor allem in Russland umfangreicher ist, verzeichnet die Substanz global zunehmendes Interesse.

Gabapentin und antioxidative Glutamat-Regulierung

Einen breiten Einsatz in der klinischen Routine hat Gabapentin gefunden, das in den 1970er Jahren entwickelt wurde und 1993 die Zulassung durch die US-Arzneimittelbehörde FDA erhielt. Einem Bericht von Medscape zufolge besitzt das Mittel lediglich zwei offizielle FDA-Indikationen: neuropathische Schmerzen infolge einer postherpetischen Neuralgie sowie die adjuvante Behandlung fokaler Epilepsien.

Dennoch gehört es zu den fünf am häufigsten verordneten Medikamenten in den USA. Pharmakologisch bindet Gabapentin an die Alpha-2-Delta-1-Untereinheit spannungsabhängiger Kalziumkanäle, hemmt die Freisetzung von Glutamat und steigert die Expression von GABA-A-Rezeptoren.

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Zu den dokumentierten Nebenwirkungen zählen Fatigue, Schwindel und Tinnitus. Ein Risiko für eine respiratorische Depression besteht bei vulnerablen Gruppen – etwa Patienten mit vorbestehenden Atemwegserkrankungen, älteren Personen oder Nierenkranken – in einer Größenordnung von etwa 10 Prozent.

Das Missbrauchsrisiko wird in einer Studie mit rund 1 Prozent beziffert, wobei das Risiko bei einer vorangegangenen Opioid-Abhängigkeit ansteigt. Eine körperliche Abhängigkeit ist möglich, wenngleich das additive Potenzial deutlich geringer ausfällt als bei Benzodiazepinen.

Einen weiteren Ansatz zur Modulation von Glutamat, dem wichtigsten erregenden Neurotransmitter für Lernen und Gedächtnis, bietet N-Acetyl-L-Cystein (NAC).

Da ein Überschuss an Glutamat bei Suchterkrankungen, Depressionen, Schizophrenie und Zwangsstörungen beobachtet wurde, greift NAC regulierend ein: Es liefert Cystein für den Aufbau des Antioxidans Glutathion und schützt Nervenzellen vor oxidativem Stress.

Klinische Studien verzeichneten unter einer NAC-Gabe einen Rückgang der Symptomstärke bei bipolarer Störung, Depression und Zwangsstörungen sowie erste Hinweise auf verminderte Cravings bei Nikotin- und Cannabisabhängigkeit.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson wird untersucht, ob NAC über erhöhte Glutathionspiegel das Fortschreiten verlangsamen und kognitive Fähigkeiten stützen kann.