HERC4-Knockout: Mäuse bleiben vor schwerer TNF-Entzündung geschützt

Ein internationales Forschungsteam hat das Protein HERC4 als einen zentralen Baustein bei der Regulation des programmierten Zelltods und entzündlicher Prozesse identifiziert. Die in der Fachzeitschrift Nature Structural and Molecular Biology veröffentlichte Untersuchung beschreibt die essenzielle Rolle des Proteins bei der durch den Tumornekrosefaktor (TNF) ausgelösten Nekroptose sowie Apoptose.

An der Forschungsarbeit waren Wissenschaftler um Professor Sudan He von der Chinesischen Akademie der Medizinischen Wissenschaften (CAMS) in Suzhou, Professor Henning Walczak von der Universität zu Köln sowie dem University College London (UCL) und Professor She Chen vom National Institute of Biological Sciences (NIBS) in Peking beteiligt, wie ein Fachbericht von Anfang Oktober 2026 darlegt.

Molekularer Schalter zwischen Signalweiterleitung und Zelltod

Im Zentrum der wissenschaftlichen Analyse steht die genaue Funktionsweise von HERC4 innerhalb der zellulären Reaktionskaskaden auf TNF-Signale. Den Ergebnissen zufolge bindet das Protein an kinase-aktives RIPK1 innerhalb des sogenannten Komplexes I. Nach dieser Bindung ubiquitiniert HERC4 das Enzym und leitet dadurch die Bildung des nachfolgenden Komplexes II ein. Dieser sekundäre Proteinkomplex setzt sich aus RIPK1, RIPK3, dem Adapterprotein FADD, Caspase-8 sowie cFLIP zusammen.

Durch diese molekulare Vermittlung fungiert HERC4 als entscheidendes Scharnier, das steuert, ob und wie Zellen nach einer Aktivierung durch Zytokine in den kontrollierten Zelltod übergehen. Sowohl die apoptotische als auch die nekroptotische Zelltodform spielen eine fundamentale Rolle bei Immunreaktionen und Gewebeschäden.

Schutzwirkung im Tiermodell belegt

Welche physiologischen Konsequenzen die Deaktivierung des Proteins hat, untersuchten die Wissenschaftler anhand von Tiermodellen. In entsprechenden Versuchen zeigte sich, dass ein genetischer Knockout von HERC4 bei Mäusen zu einer signifikanten Schutzwirkung führt. Die Tiere erwiesen sich als geschützt vor schweren, durch TNF ausgelösten systemischen Entzündungsreaktionen.

Das Team um Sudan He, Henning Walczak und She Chen hat HERC4 als Scharnier zwischen TNF-Signalweiterleitung und Zelltod beschrieben — im Mausmodell schützte der Knockout vor systemischer Entzündung und akuter Leberschädigung. Wer den Mechanismus für die eigene Wirkstoffarbeit einordnen will, findet in diesem kostenlosen Leitfaden den Signalweg Schritt für Schritt erklärt. Kostenlosen Leitfaden zum HERC4-Signalweg anfordern

Ebenso konnte die Ausschaltung des Gens das Auftreten von akuten Leberschädigungen in den Modellorganismen verhindern. Dies belegt nach Ansicht der beteiligten Forscher, dass das Protein einen maßgeblichen Treiber für überschießende entzündliche Gewebszerstörungen darstellt.

Neue Perspektiven für entzündliche Erkrankungen und Krebstherapie

Die Identifizierung dieses Signalwegs eröffnet vielversprechende Ansätze für die biomedizinische Forschung und die Wirkstoffentwicklung. Da Fehlregulationen des TNF-Signalwegs und des damit verbundenen Zelltods an zahlreichen chronischen Leiden beteiligt sind, könnten zielgerichtete Interventionen an HERC4 künftig neue Therapieoptionen eröffnen.

Für rheumatoide Arthritis, CED und Psoriasis fehlen bislang zielgerichtete Optionen, die den TNF-Signalweg präzise treffen. Der nächste Entwicklungsschritt liegt laut den beteiligten Forschern bei oral verabreichbaren niedermolekularen Inhibitoren — dieser Leitfaden ordnet ein, welche Krankheitsbilder adressierbar sind und welche Fragen offen bleiben. Leitfaden zu niedermolekularen HERC4-Inhibitoren sichern

Relevanz besitzt der Mechanismus insbesondere für Krankheitsbilder wie rheumatoide Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), Psoriasis sowie lebensbedrohliche systemische Zustände wie eine Sepsis. Darüber hinaus eröffnen sich Ansatzpunkte für die Behandlung bestimmter Krebsarten.

Als nächster strategischer Schritt in der translationalen Entwicklung steht nun die Konzeption und Erprobung von Wirkstoffen an: Im Fokus der Forscher liegt die Entwicklung oral verabreichbarer, niedermolekularer Inhibitoren, die gezielt die Funktion von HERC4 hemmen und damit pathologische Zelltodprozesse dämpfen sollen.

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