Krebs-Immuntherapie: Instabile T-Zellen lösen schwere Nebenwirkungen aus

Die Behandlung von Krebserkrankungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren hat die Onkologie nachhaltig verändert, geht jedoch häufig mit erheblichen Risiken einher.

Eine im Fachjournal „Cell“ veröffentlichte Untersuchung der Universität Pittsburgh und des University of Pittsburgh Medical Center (UPMC) identifiziert instabile regulatorische T-Zellen als eine zentrale Ursache für schwere Nebenwirkungen dieser Therapieform.

Wie Berichte über die wissenschaftliche Arbeit darlegen, spielen dabei sowohl die Zusammensetzung des Darmmikrobioms als auch die Ernährung eine wesentliche Rolle für das Ausmaß der auftretenden Entzündungsreaktionen.

T-Zell-Instabilität als Mechanismus schwerer Reaktionen

Immun-Checkpoint-Inhibitoren aktivieren das körpereigene Abwehrsystem gegen Tumorzellen, können dabei jedoch auch Angriffe auf gesundes Gewebe auslösen. Den Angaben der Forschenden der Universität Pittsburgh zufolge treten bei 20 bis 40 Prozent der behandelten Personen Nebenwirkungen auf, abhängig von der Art des eingesetzten Wirkstoffs.

Bis zu 25 Prozent der Patienten erleiden schwere Zwischenfälle, die eine Hospitalisierung erforderlich machen und zu einem vorzeitigen Abbruch der Krebsbehandlung führen.

Die Wissenschaftler konnten nun nachweisen, dass eine Fragilität regulatorischer T-Zellen den Auslöser für diese schweren Verläufe darstellt. Dieses Phänomen zeigte sich sowohl in experimentellen Modellen als auch bei Patienten, die unter ausgeprägten Nebenwirkungen litten.

Die Relevanz des Darmmilieus für solche Prozesse war bereits Gegenstand früherer wissenschaftlicher Arbeiten: Eine 2021 im Fachjournal „Nature Medicine“ veröffentlichte Untersuchung korrelierte bereits die Zusammensetzung des Mikrobioms mit auftretenden Nebenwirkungen bei 77 Melanom-Patienten.

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Einfluss von Ernährung und Darmflora im Tiermodell

Im Rahmen der aktuellen Untersuchung der Universität Pittsburgh machten die Forschenden im Mausmodell deutlich, wie stark äußere Faktoren die Zellstabilität beeinflussen. Eine sogenannte Western-Diät, die arm an Ballaststoffen, dafür reich an Fetten und verarbeiteten Kohlenhydraten war, führte bei Beginn zwei Wochen vor der Therapie dazu, dass die Tiere anfällig für schwere Nebenwirkungen wurden.

Fäkale Mikrobiom-Transfers von Mäusen unter dieser Diät sowie von betroffenen menschlichen Patienten an keimfreie Labormäuse verstärkten die Entzündungsreaktionen und Komplikationen weiter.

Zugleich erwiesen sich die Entzündungsprozesse im Tiermodell als reversibel. Eine gezielte Blockade von Interferon-Gamma-Signalen oder die Blockade eines bestimmten Proteins in den T-Zellen konnte die regulatorischen T-Zellen stabilisieren und die Entzündung senken.

Ein ähnlicher Effekt wurde durch die Gabe ballaststoffreicher Nahrung oder die Supplementierung mit bestimmten Stoffwechselprodukten erzielt. Die Nebenwirkungen ließen sich auf diese Weise deutlich reduzieren, ohne dass die antitumoralen Effekte der Krebstherapie beeinträchtigt wurden.

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Klinische Einordnung und therapeutische Perspektiven

Auch Beobachtungen an Patienten stützen den Zusammenhang zwischen Mikrobiom und Behandlungsverlauf: Personen mit einer diversen und ausgewogenen Darmflora waren der Studie zufolge seltener von schweren Nebenwirkungen betroffen. Eine Ernährungsweise mit vielen Ballaststoffen, Präbiotika und Probiotika war mit einer günstigeren Immunantwort sowie einem geringeren Entzündungsniveau assoziiert.

Trotz dieser Erkenntnisse betonen die beteiligten Forscher, dass für eine gezielte Ernährungsumstellung beim Menschen bislang keine klinische Evidenz vorliegt. Zudem stehen aktuell keine von der US-Zulassungsbehörde FDA zugelassenen Therapien speziell für diese immunvermittelten Nebenwirkungen zur Verfügung.

Die Ergebnisse der Universität Pittsburgh bieten jedoch eine wissenschaftliche Grundlage, um künftig zielgerichtete Medikamente zu entwickeln, die schwere Reaktionen verhindern und Immuntherapien sicherer machen könnten.