Krebsbedingter Muskelschwund: MHH-Forscher bremsen Kraftverlust im Labor

Der fortschreitende Verlust von Muskelmasse zählt zu den gravierendsten Begleiterscheinungen fortgeschrittener Tumorerkrankungen. Wissenschaftler der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) um PD Dr. Arnab Nayak haben nun grundlegende molekulare Abläufe der krebsinduzierten Kachexie (CIC) aufgeklärt. Ihre Untersuchung legt dar, wie molekulare Veränderungen die Funktion von Muskelzellen lahmlegen und den strukturellen Verfall des Gewebes antreiben.

Hohe Mortalität durch Kachexie bei fortgeschrittenen Tumoren

Die krebsinduzierte Kachexie stellt die Onkologie seit Langem vor erhebliche Probleme. Nach Angaben der MHH-Forscher betrifft das Syndrom bis zu 80% der Krebspatienten beziehungsweise Personen mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen.

Je nach Krebsart ist der drastische Muskelschwund zudem für 30-50% aller krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich. Betroffene leiden nicht nur unter starkem Gewichtsverlust, sondern vor allem unter einer fortschreitenden Schwächung der gesamten Skelettmuskulatur.

Die Rolle von L3MBTL2 und gestörte Genaktivierung

Im Zentrum des neu identifizierten Mechanismus steht das Protein L3MBTL2. In den meisten Geweben fungiert dieses Molekül regulär als Repressor, der die Aktivität bestimmter Gene unterdrückt. In gesunden Muskelzellen verhält es sich jedoch paradox: Dort aktiviert L3MBTL2 gezielt muskelspezifische Gene.

Bei einer krebsinduzierten Kachexie wird dieses Gefüge jedoch empfindlich gestört. Durch eine verstärkte sogenannte SUMOylierung – das Anheften spezifischer SUMO-Proteine – verliert L3MBTL2 die Fähigkeit, an die Erbsubstanz DNA zu binden.

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In der Folge sinkt das Aktivitätsniveau entscheidender muskelspezifischer Gene deutlich ab, darunter das Gen ATP2A1 (auch bekannt als SERCA1). Dies zieht eine Kettenreaktion nach sich: Der Kalziumhaushalt der Muskelzellen gerät aus dem Gleichgewicht, die Sarkomere desorganisieren sich und die mechanische Kontraktionsfähigkeit bricht ein.

Laborbefunde zu Kontraktion und Genaktivität

Die Auswirkungen dieser Fehlsteuerung wiesen die MHH-Forscher in experimentellen Reihen nach. Während sich unbehandelte Muskelzellen im Experiment zu rund 75% regelmäßig kontrahierten, sank dieser Anteil nach einer gezielten Reduktion von L3MBTL2 auf etwa 55%.

Gleichzeitig zeigte sich, dass die Aktivität von ATP2A1 unter den Bedingungen einer Kachexie um mehr als 50% eingebrochen war. Dieser Funktionsverlust ließ sich jedoch durch Eingriffe an der Proteinstruktur beeinflussen: Eine gezielte Mutation der SUMO-Stellen machte rund 82% des Aktivitätsverlusts rückgängig.

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Durch die Modifikation dieser spezifischen SUMO-Konjugationsstelle gelang es den Forschenden zudem, die Kachexiesymptome sowohl im Zellkulturmodell als auch im Mausmodell teilweise zu korrigieren.

Grenzen aktueller Therapieansätze

Trotz der detaillierten Einblicke in die zelluläre Kaskade bleibt die medizinische Versorgung der Betroffenen vorerst eingeschränkt. Gegenwärtig steht keine wirksame Therapie zur Behandlung der Kachexie zur Verfügung. Ein konkretes Arzneimittel wurde im Rahmen der aktuellen Versuchsreihen ebenfalls noch nicht getestet.

Die Ergebnisse des Teams um PD Dr. Arnab Nayak, die im Fachjournal Cell Death & Discovery (Gand et al., 2026, doi:10.1038/s41420-026-03337-y) veröffentlicht wurden, liefern jedoch einen zentralen molekularen Angriffspunkt.

Künftige Forschungsarbeiten müssen nun untersuchen, ob sich die SUMOylierung von L3MBTL2 pharmakologisch gezielt unterbinden lässt, um den Muskelschwund bei Krebserkrankungen wirksam aufzuhalten.