Leberzellen verjüngt: Cinaciguat halbiert Amyloid-beta bei alten Ratten

Ein Forschungsteam der Keck School of Medicine an der University of Southern California (USC) unter der Leitung von Sam J. de Leve hat einen Weg gefunden, Alterungsprozesse in Leberzellen umzukehren.

Wie aus der im Journal of Biological Chemistry veröffentlichten Forschungsarbeit hervorgeht, könnte dieser Ansatz das Risiko für Alzheimer sowie Atherosklerose senken. Die Untersuchungen konzentrieren sich dabei auf die Rolle der Leber bei der Beseitigung schädlicher Proteine aus dem Blutkreislauf.

Mechanismus der zellulären Verjüngung

Im Zuge des natürlichen Alterns verschließen sich die Poren der sogenannten Leber-Sinusendothelzellen (LSEC). Diese mikroskopisch kleinen Durchlässe sind jedoch entscheidend dafür, dass Stoffe aus dem Blut in das Lebergewebe gelangen und dort verarbeitet werden können.

In den Versuchen setzten die Forschenden den Wirkstoff Cinaciguat ein. Dabei handelt es sich um einen Aktivator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), der das Signalmolekül cGMP erhöht und so die Durchlässigkeit der LSEC verbessert. Durch die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase in den Endothelzellen wird zudem die Freisetzung des Wachstumsfaktors HB-EGF angeregt.

Dieser Faktor stimuliert die Hepatozyten dazu, vermehrt Lipoprotein niederer Dichte (LDL) und Amyloid-beta aus dem Blut aufzunehmen. Nach Angaben der Autorengruppe gelang damit erstmals die vollständige Wiederherstellung von Form und Funktion der LSEC durch ein Medikament.

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Deutliche Effekte im Tiermodell

Die Wirksamkeit dieses Ansatzes untersuchte das Team an gealterten Ratten. Nach einer zweiwöchigen Behandlung mit Cinaciguat halbierte sich die Konzentration von Amyloid-beta im Blut der Tiere und erreichte das Niveau junger Vergleichstiere. Bei unbehandelten alten Ratten blieb dieser Abfall hingegen aus. Parallel dazu sank auch das LDL-Cholesterin auf Werte, wie sie für junge Tiere typisch sind.

Gefördert wurde die wissenschaftliche Arbeit durch die US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH) unter den Förderkennzeichen R56AG071480 und 5R01DK100580. Neben Erstautor Sam de Leve und der korrespondierenden Autorin Laurie DeLeve gehörten Xiangdong Wang, Helia Alavifard und Lily Dara zu den beteiligten Forschenden. Die Autorengruppe sieht in diesen Ergebnissen einen möglichen neuen Weg zur Prävention altersbedingter Erkrankungen über die Leber.

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Die Rolle der Leber und offene Fragen

Die Bedeutung dieser Ergebnisse wird durch grundlegende physiologische Zusammenhänge unterstrichen. Wie aus einem begleitenden Übersichtsartikel hervorgeht, zirkuliert Amyloid-beta im gesamten Körper. Obwohl auch Nieren und Darm am Abbau beteiligt sind, gilt die Leber als das wichtigste Organ für den Abbau von Amyloid-beta im Blutkreislauf.

Für den Abtransport des Proteins aus dem Gehirn werden vier primäre Auswege beschrieben: die Blut-Hirn-Schranke, das Liquor cerebrospinalis, der venöse Abfluss entlang der Hirnhäute sowie das glymphatische System. Vor diesem Hintergrund wird in Fachkreisen für Kombinationstherapien plädiert, anstatt Behandlungsstrategien ausschließlich auf das Gehirn zu beschränken.

Trotz der gemessenen Laborwerte mahnen Experten zur Zurückhaltung bei der Übertragung auf den Menschen. Bislang handelt es sich ausschließlich um eine Tierstudie. Klinische Endpunkte wie der tatsächliche Ausbruch von Alzheimer oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden in den Versuchen nicht erfasst.

Daten zu Anwendungen am Menschen fehlen ebenso wie genaue Angaben zur optimalen Dosierung, möglichen Nebenwirkungen oder der langfristigen Wirkdauer. Eine Bestätigung, ob die Verjüngung von Leberzellen tatsächlich als wirksame Alzheimer- oder Herz-Kreislauf-Prävention beim Menschen dienen kann, steht weiterhin aus.