Orforglipron: Studie mit 2.749 Teilnehmern zeigt weniger Todesfälle als Insulin

Die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Adipositas steht vor einem Wandel hin zu oralen Therapieoptionen. Im Zentrum der klinischen Diskussion stehen dabei die kardiovaskulären Auswirkungen der neuen Wirkstoffklasse der nicht-peptidischen GLP-1-Rezeptoragonisten. Ergebnisse der Phase-3-Studie ACHIEVE-4 liefern detaillierte Einblicke in das Sicherheitsprofil des oralen Kandidaten Orforglipron im direkten Vergleich zu etablierten Standardtherapien.

Kardiovaskuläre Nichtunterlegenheit im direkten Vergleich

In der von Eli Lilly finanzierten Phase-3-Studie ACHIEVE-4, deren Ergebnisse am 30. September 2026 online in der Fachzeitschrift The Lancet veröffentlicht und auf dem EASD-Kongress in Mailand vorgestellt wurden, untersuchten Forscher den Wirkstoff Orforglipron an 2.749 Teilnehmern aus 16 Ländern.

Die Probanden wiesen einen Body-Mass-Index von mindestens 25 kg/m² sowie einen HbA1c-Wert zwischen 7,0 und 10,5 Prozent auf. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug zwei Jahre.

Die Untersuchung zeigte eine kardiovaskuläre Nichtunterlegenheit von Orforglipron gegenüber Insulin glargine. Bei den schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (4-Komponenten-MACE) lag die Rate unter Orforglipron bei 4,2 Prozent im Vergleich zu 5,0 Prozent unter Insulin glargine. Dies entspricht einer Hazard Ratio von 0,84 bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,59 bis 1,20 (P<0,0001 für Nichtunterlegenheit; die definierte Nichtunterlegenheitsgrenze lag bei einer oberen Konfidenzintervall-Grenze von unter 1,8).

Bei der Betrachtung des 3-Komponenten-MACE ergab sich ein um 23 Prozent niedrigerer Wert für Orforglipron (Hazard Ratio 0,77; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,52–1,13).

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Die Rate an kardiovaskulär bedingten Todesfällen fiel um 53 Prozent geringer aus (Hazard Ratio 0,47; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,25–0,90), während die Gesamtsterblichkeit um 57 Prozent niedriger lag (Hazard Ratio 0,43; 95-Prozent-Konfidenzintervall 0,25–0,75). Insgesamt lag die Sterblichkeit unter Orforglipron bei 1,4 Prozent gegenüber 3,2 Prozent in der Kontrollgruppe.

Kardiometabolische Marker und Nebenwirkungsprofil

Neben den kardiovaskulären Endpunkten erfasste die Studie ACHIEVE-4 metabolische Parameter nach 52 Behandlungswochen. Unter Orforglipron verringerte sich der Taillenumfang im Schnitt um 7,0 Zentimeter, der systolische Blutdruck sank um 4,4 mmHg.

Die Triglyceride gingen um 18,9 Prozent zurück, das Non-HDL-Cholesterin verringerte sich um 6,6 Prozent und das hochsensitive C-reaktive Protein (hsCRP) sank um 38,9 Prozent. Hinsichtlich der Nierenfunktion fiel der Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um 2,8 ml/min/1,73 m² geringer aus, während die Albuminurie um 27,1 Prozent stärker zurückging.

Hinsichtlich der Verträglichkeit traten unter Orforglipron bei 62,1 Prozent der Behandelten gastrointestinale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 14,2 Prozent unter Insulin glargine. Ein Therapieabbruch infolge von unerwünschten Wirkungen erfolgte bei 10,6 Prozent der Teilnehmer.

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Dagegen war das Auftreten klinisch signifikanter oder schwerer Hypoglykämien mit Blutzuckerwerten unter 3 mmol/l beziehungsweise 54 mg/dl unter Orforglipron mit 6,8 Prozent deutlich seltener als unter Insulin glargine mit 19,2 Prozent.

Einordnung des Risikoprofils bei Übergewicht und Adipositas

Ergänzend zu den ACHIEVE-4-Ergebnissen analysierte Eli Lilly Daten aus der 72-wöchigen, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-3-Studie ATTAIN-1 mit 3.127 Teilnehmern, publiziert in Diabetes, Obesity, and Metabolism. Eine Post-hoc-Auswertung auf Basis etablierter Risikomodelle zeigte für Erwachsene mit Adipositas oder Übergewicht Verbesserungen des prognostizierten Zehnjahresrisikos für kardiometabolische Erkrankungen.

Gegenüber Placebo betrug die geschätzte Reduktion des Risikos für Typ-2-Diabetes nach 72 Wochen 45,0 Prozent bei einer Dosierung von 6 mg, 50,0 Prozent bei 12 mg und 57,0 Prozent bei 36 mg.

In der höchsten Dosierung von 36 mg wurde auf Grundlage des Framingham-Modells basierend auf dem BMI zudem eine Senkung des vorhergesagten kardiovaskulären Risikos um 18,0 Prozent gegenüber Placebo ermittelt.

Die Studienergebnisse untermauern die klinische Bedeutung oraler GLP-1-Rezeptoragonisten als Behandlungsalternative, die über die reine Blutzuckersenkung hinausgehende Effekte auf kardiometabolische Risikofaktoren aufweist.