Seneszente Zellen: CMA-Aktivator CA77.1 senkt bei Mäusen Entzündungen und Fibrose

Seneszente Zellen stehen seit Längerem im Fokus der biomedizinischen Alters- und Entzündungsforschung. Diese Zellen zeichnen sich durch einen dauerhaften Proliferationsarrest sowie ein metabolisches Remodelling aus.

Verbleiben sie über längere Zeit im Gewebe, setzen sie kontinuierlich entzündungsfördernde Substanzen frei und begünstigen damit chronische Entzündungen, Fibrose sowie Fehlfunktionen des Immunsystems.

Wissenschaftliche Berichte beleuchten neuartige therapeutische Strategien, um diese Zellpopulationen gezielter zu eliminieren. Im Mittelpunkt steht dabei unter anderem eine seneszenzgerichtete Nanotherapie, die darauf abzielt, die Toxizitätsgrenzen herkömmlicher Senolytika zu überwinden.

Eine im Fachjournal Science erschienene Untersuchung von Hinterleitner et al. aus dem Jahr 2026 zeigte, dass ein solcher Nanotherapie-Ansatz Fibrose verringern und Immune Exclusion bei Krebserkrankungen überwinden kann. Da sich das Verfahren jedoch noch im Forschungsstadium befindet, ergibt sich daraus vorerst kein unmittelbarer klinischer Nutzen für Patienten.

Heterogenität und mitochondriale Treiber der Seneszenz

Dass seneszente Zellen biologisch deutlich komplexer aufgebaut sind als lange angenommen, verdeutlichen Analysen des Kogod Center on Aging an der Mayo Clinic, die im Rahmen des US-Konsortiums SenNet entstanden sind. Demnach unterscheidet sich das molekulare Profil der Zellen erheblich je nach Ursprungsgewebe und auslösender Ursache.

Ein Forschungsteam um Seniorautor Sandeep Khosla erprobte das Genset SenMayo, um seneszente Zellen gewebeübergreifend zu identifizieren; an Knochenbiopsien älterer Erwachsener schwächte sich diese Signatur nach der Entfernung seneszenter Zellen in präklinischen Versuchen ab.

Als wesentliche Treiber der chronischen Entzündung wurden unter der Leitung von Seniorautor João Passos mitochondriale Prozesse ausgemacht: Sowohl freigesetzte mitochondriale DNA und RNA, die Immunreaktionen in Gang setzen, als auch ein veränderter Mitochondrien-Stoffwechsel, der epigenetisch auf Entzündungsgene einwirkt, spielen hierbei eine zentrale Rolle.

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Bei gealterten Mäusen führten der Einsatz von Senolytika, ein natürlicher Inhaltsstoff aus Tomaten sowie gentherapeutische Verfahren zu einer messbaren Reduktion von Entzündungsmarkern und milderten Gebrechlichkeit, Hirnentzündungen sowie kognitive Leistungseinbußen ab.

Zudem wird der Rezeptor IL-23R als möglicher Blut-Biomarker für biologisches Altern und das Ansprechen auf Therapien diskutiert. Anwendungen beim Menschen sind bislang weder auf Sicherheit noch auf Wirksamkeit hin überprüft worden.

Autophagie-Aktivierung und Resistenzmechanismen

Ein weiterer Forschungszweig befasst sich mit Störungen der zellulären Abfallbeseitigung. Eine am 5. Oktober 2026 im Fachjournal Nature Aging publizierte Arbeit des Albert Einstein College of Medicine unter Leitung von Ana Maria Cuervo und Erstautorin Sereda belegt, dass ein altersbedingter Rückgang der Chaperon-vermittelten Autophagie (CMA) in Makrophagen und seneszenten Zellen deren Abbau verhindert.

Wurde alten Mäusen über fünf Monate der orale CMA-Aktivator CA77.1 verabreicht, sanken die Anzahl seneszenter Zellen in verschiedenen Organen sowie das Ausmaß von Entzündungen und Fibrose. Auch im Modell der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), bei der Patientengewebe deutliche CMA-Defizite aufwies, dämpfte CA77.1 fibrotische Prozesse ab.

Gleichzeitig rücken Signalwege in den Fokus, die senolytischen Wirkstoffen entgegenstehen. Wissenschaftler des CAS Kunming Institute of Zoology berichteten im Fachblatt Cell Death & Disease, dass intrazelluläres Komplement C3 (intC3) die Apoptose seneszenter Zellen über den Signalweg AKT/S6K reguliert. intC3 war in allen geprüften Seneszenzmodellen stabil hochreguliert und erwies sich über Art- und Gewebegrenzen hinweg als konserviert.

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Ein Knockdown schwächte das Senolytikum ABT263 ab; in C3-Knockout-Mäusen ging der Effekt von ABT263 auf Seneszenzmarker und Organfibrose weitgehend verloren, was intC3 als neuen Resistenzmechanismus und Angriffspunkt kennzeichnet.

Makrophagenfunktion und optische Kartierung

Einschränkungen der körpereigenen Zellbeseitigung betreffen auch das angeborene Immunsystem. Eine Studie der Stanford University im Journal Science zeigte, dass gewebsständige Makrophagen gealterter Mäuse seneszente Neutrophile schlechter entfernen, während die Aktivität des EP2-Rezeptors auf den Makrophagen zunimmt.

Eine medikamentöse oder genetische EP2-Blockade normalisierte bei alten Tieren 59 von 71 altersveränderten Proteinen – mit einer Schlüsselrolle der Leber – und verbesserte Muskel-, Herz- und Gedächtnleistungen.

Zugelassene Medikamente zur EP2-Blockade stehen derzeit nicht zur Verfügung. Zudem zeigte ein systematisches Vier-Kriterien-Framework für senolytische Immuntherapien auf, dass bisherige Zielantigene wie uPAR und GPNMB die Anforderungen an selektive Angriffsstrukturen aktuell nicht vollständig erfüllen.

Um seneszente Zellen künftig genauer im Gewebeverbund zu lokalisieren, kombinierten Forscher des MIT Raman-Mikroskopie mit räumlicher RNA-Sequenzierung. Die Methode erfasste bei zwei und 26 Monate alten Mäusen vor allem eine gesteigerte Lipidsynthese und Lipidansammlung in alternder Haut und Lunge.

Für eine Gewebeprobe von rund einem Quadratmillimeter benötigt das Messsystem etwa 30 Stunden; ein klinischer Nutzen oder eine universelle Gültigkeit der molekularen Profile ist damit bislang nicht belegt.